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Les dyslipoproteinemies primaires athérogènes :
aspects génétiques, biologiques et cliniques.

RÉSUMÉ

La classification de l'OMS reconnaît six types d'hyperlipoprotéinémie (HLP) sur des critères d'électrophorèse ou d'ultracentrifugation.

Les trois formes les plus fréquentes - type IIa ou hypercholestérolémie, type IIb ou hyperlipidémie mixte, type IV ou hypertriglycéridémie endogène - ont un potentiel athérogène plus ou moins élevé et sont développées ici. Ces trois types d'HLP primaire, individualisés sur des données phénotypiques biologiques, ne correspondent pas à une entité génétique, mais sont la conséquence d'anomalies soit monogéniques, soit plus souvent polygéniques encore mal caractérisées.

Sont également envisagées certaines "hypoHDLémies" athérogènes et les élévations de la Lp(a) considérées depuis quelques années comme un nouveau facteur de risque cardiovasculaire.

Mots clés : Hyperlipoprotéinémie primaire - Hypercholestérolémie - Hyperlipidémie mixte -Hypertriglycéridémie - HypoHDLémie - Lipoprotéine (a).


[1] BEAUMONT (J.L.), CARLSON (L.A.), COOPER (G.R.) et al. Classification of hyperlipidaemia and hyperlipoproteinemias. Bull. Who., 43, 1971. pp. 891-915.

[2] SLACK J. Risks of ischaemic heart disease in familial hyperlipoproteinaemic states. Lancet, 1968; 2 : 1380.

[3] BAKIR (R.), CHANU (B.), ROUFFY (J.) Les hyperlipoprotéinémies primaires : aspects cliniques, biologiques et physiopathologiques. Path. Biol., 31, 1983, pp. 249-258.

[4] BAKIR (R.), CHANU (B.), ROUFFY (J.) Les hypolipoprotéinémies génétiques. Pathol. Biol,. 31, 1983. pp. 601-605.


Au sein des hyperlipoprotéinémies (HLP), dont la nomenclature a été établie par l'OMS en 1971 [1], trois formes doivent être particulièrement connues en raison de leur fréquence et de leur potentiel athérogène [2]. Il s'agit du type IIa ou hypercholestérolémie, du type IIb ou hyperlipidémie mixte et du type IV ou hypertriglycéridémie endogène [3].

A côté de ces trois types d'hyperlipoprotéinémie, une autre variété de dyslipoprotéinémie mérite une attention particulière : il s'agit de l'hypoHDLémie, dont le potentiel athérogène est également élevé [4].

Début

L'HYPERLIPOPROTEINEMIE DE TYPE IIa

[5] FREDRICKSON D.S., GOLDSTEIN J.L., BROWN M.S. The familial hypercholesterolemia. In : The metabolic basis of inherited disease. Stanbury J.B., Wyngeordon J.M., Fredrickson D.S. (Eds) (Fifth edit.). - McGraw-Hill Bock Company, ed., New York, 1985. pp. 672-712.

[6] GOLDSTEIN (J.L.), SCHROTT (H.G.). HAZZARD (W.R..) et al. Hyperlipidemia in coronary heart disease. II. Genetie analysis of lipids levels in 176 families and delineation ut a new inherited disorder, combined familial hyperlipoproteinemia. J. Clin. Invest., 52, 1973, pp. 1544-1568.

[7] HAZZARD W.R., PORTE D Jr, BIERMAN E.L. Abnormal lipid composition of very low density lipoprotein , in diagnosis of broad-beta disease (type III hyperlipoproteinemia). Metabolism, 1972 ; 21 1009-1019.

[8] HOBBS (H.H.), BROWN (MS.). GOLDSTEIN (J.L.) et al. Deletion in the gene for the low-density-lipoprotein receptor in a majority of French Canadians with familial hypercholesterolemia. New Engl. J. Med., 317, 1987. pp. 734-737.

[9] JENSEN J., BLANKENHORN D.H., KORNERU P.V. Coronary disease in familial hypercholesterolemia. Circulation, 1967; 36 : 77.

[10] KHACHADURIAN A.K. The inheritance of essential familial hypercholesterolemia. Am. J. Med.. 37. 1964, pp. 402-407.

xanthomatose cutanéo-tendineuse
Figure 1

xanthome tendineux
Figure 2

[11] HOBBS H.H., BROWN M.S., GOLDSTEIN J.L. The receptor locus in familial hypercholesterolemia : mutational analysis of a membrane protein. Annu. Rev. genet., 1990 ; 24 : 133-170..

arc cornéen
Figure 3

xanthome tendineux
Figure 4

[12] CONSENSUS CONFERENCE Lowering blood cholesterol to prevent heart disease. JAMA, 253, 1985, pp. 2080-2086.

[13] STUDY GROUP EUROPEAN ATHEROSCLEROSIS SOCIETY. Strategies for the prevention of coronary heart disease : a policy statement of the European Atherosclrosis Society. Eur. Heart J., 1987; 8 : 77-88.

xanthomes tendineux
Figure 5

[14] SNIDERMAN A.D., SHAPIRO S., MARPOLE D. et al. Association of coronary atherosclerosis with hypoapobetalipoproteinemia (increased protein but normal cholesterol levels in human plasma low density (beta) lipoproteins). Proc. Natl. Acad. Sci., 1980; 77 : 604-608.

[15] SNIDERMAN A.D., KWITEROVICH P.D. Hyperapobetalipoproteinemia : a model to strectch and test the risk factor hypothesis. In : Latent dyslipoproteinemia and atherosclerosis. Raven Press, ed., New York, 1984, pp. 135-145.

Elle correspond du point de vue biologique à une augmentation exclusive des lipoprotéines de basse densité (LDL) et réalise une hypercholestérolémie pure [5].
Le sérum est toujours clair. L'électrophorèse des lipoprotéines (LP) objective une bande plus intense au niveau des b-LP. Le C.HDL est normal ou diminué, plus rarement augmenté. L'apoprotéine B est augmentée, parallèlement aux LDL. Les autres apoprotéines sont en règle normales.
Il s'agit d'une variété très athérogène fréquente (environ 2 % de la population), dont le potentiel dépend d'une part de l'intensité de la surcharge en LDL cholestérol et d'autre part des modalités de la transmission héréditaire et des mécanismes de la surcharge en LDL [6].

Deux entités doivent être individualisées :

- l'hypercholestérolémie monogénique familiale, transmise sous le mode autosomique dominant;

- l'hypercholestérolémie primaire d'origine familiale possible probable ou certaine, en général moins sévère sur le plan biologique et clinique, dont le mode de transmission est probablement non univoque.

L'hypercholestérolémie monogénique familiale est la plus fréquente des maladies génétiques monozygotes [7, 8, 9, 10]. En France, sa fréquence est d'environ 1 cas pour 500 naissances dans sa forme hétérozygote. Liée le plus souvent à une anomalie des récepteurs aux LDL (LDLR ou récepteur apo B,E), on la désigne habituellement sous le nom de Familial Hypercholesterolemia (FH). Ses conséquences cliniques sont bien connues.

Dans la forme homozygote, heureusement exceptionnelle (1/1 000 000 dans le monde), il existe un déficit complet en récepteurs.
En fait, on distingue les formes homozygotes en receptor negative (moins de 2% de récepteurs) et receptor defective (entre 2 et 30% des récepteurs). C'est dans les formes receptor negative que les taux de cholestérol sont les plus élevés. Ce taux dépasse 6 g/l dès la naissance, il peut atteindre 12 g/l.
Il existe une xanthomatose cutanéo-tendineuse exubérante dès l'enfance (figure 1). Une infiltration xanthomateuse de la partie initiale de l'aorte, responsable d'un rétrécissement aortique est caractéristique de cette forme. Les complications coronariennes peuvent survenir avant la fin de la première décennie et la majorité des sujets décède avant l'âge de 20 ans en l'absence de traitement.
Le seul traitement efficace est à l'heure actuelle représenté par les aphérèses.

Dans la forme hétérozygote, 50 % des récepteurs sont fonctionnels. L'hypercholestérolémie est présente dès la naissance. Le cholestérol total est compris entre 3 et 6 g/l. Des xanthomes tendineux (figure 2) et/ou un arc cornéen (figure 3) apparaissent vers la fin de la deuxième décennie et sont présents dans 80 % des cas au moment du décès. Les xanthomes tendineux siègent préférentiellement au niveau des tendons achilléens (figure 4) et des extenseurs des doigts (figure 5). Des polyarthrites ou des ténosynovites sont fréquentes.

Le pronostic, directement lié au taux du cholestérol, est extrêmement sévère (risque coronarien multiplié par 25) la moitié des patients de sexe masculin seront victimes d'un infarctus avant l'âge de 50 ans (avant 60 ans chez la femme) et des complications cardiovasculaires (toutes localisations confondues) sont présentes chez 85 % des hommes avant 60 ans et des femmes avant 70 ans [11].

Plus récemment ont été identifiées des formes liées non à une anomalie des LDLR mais à une anomalie structurale de l'apoprotéine B, dénommées Familial Defective Apolipoprotein B 100 (cf l'article physiopathologie). Cliniquement proche dans sa forme hétérozygote de l'HF, la concentration plasmatique en cholestérol total et lié aux particules LDL est souvent moins marquée (respectivement en moyenne 3,1 g/l contre 3,9 g/l et 2,4 g/l contre 3,2 g/l).

La forme homozygote est considérablement moins sévère que la forme homozygote de la FH. Elle réalise en fait un tableau clinico-biologique proche des formes hétérozygotes, révélant un mécanisme de dominance vraie.

Des défauts combinés des gènes apo B et LDLR ont été identifiés et plusieurs travaux en cours suggèrent l'existence d'autres gènes à l'origine de l'hypercholestérolémie familiale monozygote.

{short description of image} Plus fréquemment, l'hypercholestérolémie est moins sévère et relève d'un mécanisme polygénique. L'hypercholestérolémie, généralement comprise entre 2,5 et 3,5 g/l n'apparaît qu'après la fin de la deuxième décennie et s'accompagne également d'un déficit en récepteurs aux LDL qui s'accentue avec l'âge et sous l'effet de divers facteurs péristatiques, nutritionnels notamment.

Les modalités de transmission sont encore mal connues et probablement non univoques et ce cadre nosologique sera sans doute ultérieurement démembré.

Cette hypercholestérolémie est liée à une surcharge exclusive en LDL; l'apoprotéine B est élevée au prorata de l'hypercholestérolémie. Le taux de HDL est normal, rarement ce taux est augmenté réalisant une surcharge combinée en cholestérol LDL et HDL. Cette hyperHDLémie peut être d'origine génétique, et il n'est pas certain qu'elle offre une protection vis-à-vis du risque artériel conféré par l'hyperLDLémie. Le taux de triglycérides est par définition normal.

Le profil clinique et évolutif est gradué par l'importance de l'hypercholestérolémie. Cliniquement, les xanthomes tendineux sont absents, mais il peut exister un xanthélasma et/ou un arc cornéen. L'âge d'apparition de ces dépôts est plus tardif, généralement dans la quatrième ou la cinquième décennie. Les complications cardiovasculaires, en particulier coronariennes, sont notées avec un maximum de fréquence entre 45 et 60 ans chez l'homme, 55 et 65 ans chez la femme. L'obésité et le diabète ne sont pas plus fréquents que dans la population générale.

Le diagnostic repose sur la démonstration d'une formule typique et stable d'hypercholestérolémie pure et les données de l'enquête familiale, lorsqu'elle est possible. Le rôle de l'hypercholestérolémie dans l'augmentation du risque de cardiopathies ischémiques a été établi de façon irréfutable dans de très nombreuses études épidémiologiques réalisées dans les pays occidentaux [12, 13]. Ces études, qui ont concerné des hommes d'âge moyen, ont montré que la cholestérolémie totale est corrélée positivement et de façon exponentielle avec le risque coronarien, cela de façon continue depuis les valeurs les plus basses (1,50 g/l).

D'autres études, dont l'enquête de Framingham, ont montré que la cholestérolémie totale est également un facteur de risque chez la femme et chez les sujets de plus de 65 ans. Toutefois, chez l'homme et plus encore chez la femme, la valeur prédictive du cholestérol total diminue avec l'âge. L'hypercholestérolémie augmente donc le risque coronarien de façon non homogène.

{short description of image} L'hyperapobêtalipoprotéinémie peut être envisagée ici. Décrite par Sniderman en 1980 [14], elle est définie par une augmentation de l'apoprotéine B 100 des LDL, sans augmentation du cholestérol total ni du cholestérol LDL. Ces patients ont un risque coronarien similaire à celui des patients ayant une hypercholestérolémie familiale [15]. Ce syndrome d'origine génétique illustre l'hétérogénéité de la composition et la taille des LDL : les LDL sont ici plus petites et contiennent moins de cholestérol et davantage d'apoprotéine B. Une hypertriglycéridémie associée est possible.

Début

L'HYPERLIPIDEMIE DE MIXTE
OU HLP DE TYPE IIb (OU II + IV)

xanthélasma
Figure 6

[16] ROUFY J., LOEPER J. DREUX C. et al. Hyperlipoprotéinémie primaire de type IIb. Une série homogène de 412 observations. Nouv. Presse Med., 1976 ; 5 : 771-774.

[17] GHISOLLI (I.G.), SCHAEFER (E.J.), GASCON (P.), BREWER (H.S.) Type III hyperlipoproteinemia associated with apolipoprotein E deficiency. Science, 214, 1981, pp. 1239-1241.

[18] KHACHADURIAN (A.K.), UTHMAN (SM.) Experiences with the homozygous cases of familial hypercholesterolemia. A report of 52 patients. Nutr. Metab., 15, 1973, p. 132.

Les modalités de transmission de ce type d'HLP sont probablement disparates et encore incertaines (monogénique ou polygénique, transmission dominante ou récessive, pénétrance complète ou non). Au sein de ce phénotype, on individualise l'hyperlipidémie combinée familiale (HCF), compatible avec une transmission sur le mode monogénique autosomique dominant à expressivité variable, pouvant réaliser dans une même famille des HLP de type IIa, IIb ou IV avec une égale fréquence.

Les anomalies biologiques apparaissent en général au cours de la troisième décennie et sont souvent d'intensité variable, probablement sous l'influence de facteurs d'environnement, avec des changements de phénotypes possibles chez un même patient. De nombreuses HLP de type IIb sont probablement d'origine polygénique. Certaines peuvent relever d'une double hétérozygotie, associant un défaut génétique responsable de l'hypercholestérolémie comme dans l'HLP IIa monozygote et d'une autre anomalie responsable de l'hypertriglycéridémie.

Les signes biologiques sont la conséquence de la double surcharge en LDL et en VLDL. Le taux de cholestérol est élevé, entre 2,5 et 4 g/l (exceptionnellement jusqu'à 5 g/l), et celui des triglycérides se situe entre 1,5 et 6 g/l.
Des poussées lipémiques sont possibles (élévation des triglycérides dépassant 10 g/l, généralement facilement et rapidement contrôlées par des mesures diététiques simples).
Le rapport CT/TG (en g/l) est compris entre 0,5 et 2,5 et habituellement proche de 1.
Le taux de cholestérol HDL est parfois normal, mais plus souvent abaissé, pouvant varier en sens inverse du taux de triglycérides.
L'électrophorèse des lipoprotéines individualise deux bandes anormalement intenses et nettement séparées en position des b- et pré- b-lipoprotéines, l'absence de chylomicrons et un faible pourcentage d'a-lipoprotéines. La concentration en apoprotéine B100 est augmentée, celle des apoprotéines AI et AII est souvent diminuée.

L'expression clinique de l'HLP IIb est non spécifique [16]. Il peut exister des dépôts lipidiques extravasculaires - xanthélasma dans 30 % (figure 6), arc cornéen dans 4 % - plus rarement des xanthomes tendineux ou des xanthomes tubéreux des coudes sont observés (2 %), probablement chez des sujets ayant une double hétérozygotie.

Il s'agit d'une variété d'HLP très athérogène [17]: une atteinte cardiovasculaire ischémique est retrouvée chez 50 % des patients avant 50 ans en l'absence de traitement. L'insuffisance coronaire est comme dans le type IIa l'atteinte vasculaire la plus fréquente, mais les atteintes bi- voire tri-polaires ne sont pas rares. Le risque s'élève au prorata de l'hypercholestérolémie plus que de celui de l'hypertriglycéridémie. Certaines études ont montré l'importance de la diminution du HDL cholestérol dans le risque coronarien de cette HLP, la fréquence de l'infarctus étant plus grande à taux de LDL cholestérol comparable que dans le type HLP IIa [18].

Il est rare d'observer dans cette forme une xanthomatose éruptive ou une pancréatite aiguë car la composante hypertriglycéridémique reste en général modérée.

Le diagnostic positif repose sur l'élévation conjointe et confirmée du cholestérol et des triglycérides et les données de l'enquête familiale permettant l'identification d'autres cas d'HLP (IIa, IIb ou IV) dans la famille.

Le diagnostic différentiel se pose :
- d'une part avec une autre variété rare d'HLP mixte : l'HLP de type III ou dysbêtalipoprotéinémie familiale (cf. infra);
- d'autre part avec les HLP mixtes secondaires (hypothyroidie, insuffisance rénale, syndrome néphrotique, diabète, cholestases).

Début

DYSBÊTALIPOPROTÉINÉMIE (BROAD BETA DISEASE)
OU HLP DE TYPE III

[19] BREWER H.B. Type III hyperlipoproteinemia : diagnosis,molecular defects, pathology and treatment. Ann. Int. Med., 1986 ; 38 : 623-640.

[20] BROWN S.B., GOLDSTEIN J.L., FREDRICKSON D.S. Familial type III hyperlipoproteinemia (dysbetalipoproteinemia). in : The metabolic basis of inherited disease " by Standbury J.B., Wyngaarden J.M., Fredricksin D.S., Goldstein J.L., Brown M.S. (eds). (Fifth edit). McGraw-Hill Company, ed. New York, 1985. pp. 656-671.

[21] GENDA A., NAKAYAMA A., SHIMISU M. et al. ; Coronary angiographic characteristics in Japanese patients with heterozygous familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis, 1987 ; 66 : 29-36.

[22] UTERMANN G., VOGELBERG K.H., STEINMETZ A. et al. ;Polymorphism of apolipoprotein E2. Genetics of hyperlipoproteinemia type III . Clin. Genet., 1979 ; 15 : 37-62.

[23] ZANNIS V. I., BRESLOW J.L. Characterization of an unique human apolipoprotein E variant associated with type III hyperlipoproteinemia. J. Biol. Chem., 1980 ; 255 : 1759-1762.

[24] SCHNEIDER W.J., KOVANEN P.T., BROWN M.S., GOLDSTEIN J.L., UTERMANN G. et al. Familial dysbetalipoproteinemia. Abnormal binding of mutant apoprotein E to low density lipoprotein receptors of human fibroblaste and membranes from liver and adrenal of rates, rabbits and cows. J. Clin. Invest., 1981 ; 68 : 1075.

Forme rare d'HLP (1/10 000 à 4/10 000 naissances), elle se caractérise par la présence d'une bande bêta large à l'électrophorèse (broad band beta) allant de la zone b à la zone pré-b [19,20].

Initialement décrite sous le nom de xanthomatose tubéreuse, puis confondue dans le cadre des HLP mixtes, elle a été individualisée en 1967 par Fredrickson, Levy et Lees. Il s'agit d'une surcharge en lipoprotéine de densité intermédiaire (b-VLDL), conséquence de l'existence d'une homozygotie E2E2 [21, 22, 23] de l'apoprotéine E (cf. chapitre physiopathologie).

L' homozygotie E2/B2 est responsable d'une diminution de l'affinité des remnants et IDL pour les récepteurs apo E, d'où un ralentissement de leur catabolisme et une accumulation [24]. Elle réalise biologiquement une élévation du cholestérol total supérieure à 3 g/l pouvant dépasser 10 g/l, et des triglycérides allant de 2 à 10 g/l mais pouvant dépasser 20 g/l.

L'ultracentrifugation préparative montre les modifications caractéristiques de l'affection, à savoir une surcharge en LP de densité comprise entre 1,006 et 1,019 et une fraction anormale dans la zone des VLDL (d.< 1,006) migrant en b à l'électrophorèse (b-VLDL).

Généralement diagnostiquée chez l'adulte jeune, elle est deux fois plus fréquente chez l'homme que chez la femme, probablement en raison de l'influence de facteurs hormonaux sur l'expression de l'anomalie biologique.

L'association de xanthomes plans et tubéreux et de complications athéroscléreuses est très caractéristique de cette affection. Ces xanthomes sont présents chez plus de 60 % des sujets lors de la découverte de l'anomalie. Les plus caractéristiques sont des xanthomes plans jaunes ou orangés au niveau des plis de flexion de la main et des doigts, réalisant le syndrome des plis palmaires, quasi pathognomonique de l'affection, mais présent seulement une fois sur deux. Les xanthomes tubéreux ou tubéro-éruptifs sont très évocateurs mais non spécifiques de l'affection. Ils s'observent chez 40 à 100 % des patients. Les xanthomes tendineux sont rares, le xanthélasma s'observe dans 25 % des cas et l'arc cornéen est fréquent.

Les complications cardiovasculaires sont très fréquentes, présentes chez environ la moitié des patients au moment du diagnostic. L'athérosclérose est ici caractérisée par sa topographie, touchant fréquemment les artères des membres inférieurs, sa précocité (insuffisance coronaire avant 40 ans chez l'homme, avant 50 ans chez la femme), sa possible réversibilité partielle (bien que discutée), du fait de la grande sensibilité des anomalies lipidiques au régime alimentaire.

Début

HYPERTRIGLYCÉRIDÉMIE ENDOGÈNE
OU HYPERLIPIDÉMIE DE TYPE IV

[3] BAKIR (R.), CHANU (B.), ROUFFY (J.) Les hyperlipoprotéinémies primaires : aspects cliniques, biologiques et physiopathologiques. Path. Biol., 31, 1983, pp. 249-258.

xanthomatose éruptive
Figure 7

[25] DE GENNES (J.L.). TURPIN (G.). TRUFFERT (J.) Situation des complications cardiovasculaires dans une série de 117 cas d'hypertriglycéridémie majeure endogène (type IV). Presse Med..79, 1971. pp. 801-806.

[26] BIERMAN (E.L.), PORTE (O.) Jr. Carbohydrate intolerance and lipemia. Ann. Intern. Med., 68. 1968, pp. 926-933.

[27] WITZUM J.L., DILLINGHAM M.A., GIESE W. BATEMAN J., DIEKMAN C., BLAUFUSS E.K., WEIDEMAN S., SCHONFELD G. Normalization of triglycerides in type IV hyperlipoproteinemia fails to correct low levels of HDL cholesterol. New Engl. J. Med., 1980 ; 303 : 907.

Les hypertriglycéridémies sont une anomalie très fréquente au sein desquelles on distingue plusieurs cadres pathologiques différents [3].

L'hypertriglycéridémie familiale monogénique, à transmission autosomique dominante, n'en est pas l'exemple le plus fréquent, les formes polygéniques étant probablement les plus fréquentes. Quatre éléments caractérisent ce type d'HLP :

1) L'absence de xanthomes tendineux, mais d'autres types de dépôts lipidiques extravasculaires (xanthélasma, arc cornéen) sont possibles. Le syndrome hyperlipémique (xanthomatose éruptive (figure 7), pancréatite aiguë) est rare, contrairement aux types I et V.

2) L'association à une obésité (40 % des cas), une intolérance aux hydrates de carbone (50 % des cas), une hyperuricémie. L'hypertension artérielle est également fréquente.

3) Une fréquence élevée dans la population générale, de l'ordre de 1 %.

4) Le risque cardiovasculaire, assez incertain, est toujours discuté [25]. Il est clair que ce risque est en partie lié à la présence d'autres facteurs athérogènes fréquemment asso-ciés et peut-être à la coexistence habituelle d'une baisse des HDL plasmatiques. A cet égard, il est intéressant de noter la faible fréquence de l'hypertriglycéridémie familiale chez des survivants d'infarctus du myocarde âgés de moins de 60 ans, puisque cette anomalie métabolique, définie par l'atteinte d'un des deux parents du propositus, n'est retrouvée que dans 5 % des cas.

Du point de vue biologique, l'élévation des VLDL est variable en fonction des apports alimentaires (élévation sous régime riche en glucides et sous l'effet de l'alcool). Les chiffres constatés chez un même patient sont donc susceptibles de variations importantes. Le sérum après décantation est plus ou moins trouble, de façon homogène, sans crémage. L'HTG peut dépasser 10 g/l. L'apparition fréquente de chylomicrons au-dessus de ce taux explique la transformation du phénotype IV en phénotype V.

La cholestérolémie est augmentée lorsque l'hypertriglycéridémie dépasse 3 g/l, mais elle est proportionnellement moins élevée. Le cholestérol des VLDL est élevé, celui des LDL en règle normal ou un peu diminué. Le cholestérol des HDL est souvent diminué.

L'électrophorèse objective une surcharge en pré-b-LP, mais un aspect de type V (pré-b-LP + chylomicrons), voire de bande b large, est possible lors des poussées et disparaît lorsque l'hypertriglycéridémie diminue.

L'apoprotéine CIII est augmentée avec diminution du rapport CII/CIII, l'apoprotéine B est normale ou un peu élevée et le taux d'apoprotéine AI peut être normal ou diminué.

L'étude de la glycorégulation montre très fréquemment une intolérance aux hydrates de carbone lors de l'hyperglycémie provoquée par voie orale ou révèle un authentique diabète non insulino-dépendant, avec hyperinsulinisme franc, aggravant l'hypertriglycéridémie.

Certaines hypertriglycéridémies familiales sont d'origine monogénique, les analyses familiales ayant donné des résultats accréditant une transmission autosomique dominante, à expressivité tardive (apparition de l'hypertriglycéridémie après la deuxième décennie). Il pourrait s'agir d'une maladie dominante vraie, expliquant l'absence d'expression homozygote (phénotype identique à celui des hétérozygotes). Ailleurs la transmission semble hétérogène (polygénique).

Certains types IV sont l'une des expressions de l'HCF. Le mécanisme pathogénique n'est pas univoque : l'élévation des VLDL plasmatiques peut résulter d'une augmentation de leur synthèse hépatique, d'une diminution de leur catabolisme extra-hépatique ou encore de l'association des deux mécanismes.

L'existence d'une insulino-résistance a été évoquée en raison du parallélisme entre les élévations de l'insulinémie et des TG [26] la conséquence en serait un hyperinsulinisme et donc une augmentation de la synthèse hépatique des VLDL. L'existence d'une autre anomalie métabolique est nécessaire puisque tous les patients ayant une hyperinsulinémie n'ont pas d'hypertriglycéridémie.

Par ailleurs la synthèse hépatique des VLDL est normale chez certains patients. On a pu mettre en évidence une diminution du catabolisme des VLDL, niais sans anomalie patente au niveau de la lipoprotéine lipase. Il est probable que le dés équilibre entre apoprotéine CII et CIII entrave l'activité normale de l'enzyme.

De rares cas associés à une profonde hypoHDLémie sont la conséquence de mutations au niveau du gène de l'apoprotéine AI ou encore de polymorphismes majeur des gènes codant pour l'apoprotéine AI et l'apoprotéine CIII.

Le caractère possiblement athérogène des hypertriglycéridémies familiales de type IV ne semble pas dû principalement à l'élévation de la concentration plasmatique en VLDL, bien qu'elles soient capables de se lier aux récepteurs cellulaires aux LDL. Il est vraisemblable qu'interviennent également d'autres altérations lipoprotéiniques, telles que la modification de la composition des LDL (augmentation des LDL denses) et de leur durée de vie (compétition des LDL avec les VLDL au niveau des récepteurs apo B,E).

Par ailleurs interviennent la coexistence d'autres facteurs de risque non lipidiques, la baisse de la concentration plasmatique des HDL, dont on connaît le rôle dans le retour du cholestérol des tissus périphériques vers le foie, d'autant que leur normalisation sous traitement a été contestée [27].

Le diagnostic de l'hypertriglycéridémie familiale repose sur l'enquête familiale. Cependant, il faut savoir que des cas sporadiques existent et surtout des formes polygéniques à pénétrance variable dont le caractère familial n'est pas toujours évident.

Le diagnostic différentiel de l'hypertriglycéridémie familiale se pose avec plusieurs entités biologiques :

- une hypertriglycéridémie secondaire, qui doit toujours être évoquée en premier lieu et dont l'élimination est d'autant plus difficile que certaines hypertriglycéridémies peuvent être en rapport avec une obésité ou un diabète ;

- une HCF, dont le diagnostic repose également sur l'enquête familiale ; plus rarement avec une pseudohypertriglycéridérnie due à une hyperglycérolémie, car le dosage enzymatique des triglycérides passe par le dosage du glycérol.

DÉFICITS GÉNÉTIQUES ATHÉROGÈNES en HDL

Début

Hypoalphalipoprotéinémies primaires familiales

[28] THIRD J.L., MONTAG J., FLYNN M. et al. Primary and familial hypoalphalipoproteinemia. Metabolism, 1984 ; 33 : 136-146.

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[31] ORDOVAS J.M., SCHAEFER E.J., SALEM D. et al. Apolipoprotein AI gene polymorphism associated with premature coronary artery disease and familial hypoalphalipoproteinemia. New Engl. J. Med., 1986 ; 314 : 671-677.

Il s'agit du déficit génétique le plus fréquemment associé à une athéromatose coronarienne précoce [28, 29].

Des atteintes cérébrales sont également possibles, surtout chez l'enfant.

Le diagnostic repose sur trois critères :

- la constatation d'un taux de cholestérol HDL diminué, inférieur à 35 mg/dl;

- l'absence de toutes pathologies responsables d'une diminution de cette fraction, en particulier une insuffisance hépatique;

- la confirmation de l'anomalie chez d'autres membres de la famille.

Les études familiales ont permis de montrer que cette affection était transmise sur le mode autosomique dominant [30].

Cliniquement, il n'existe pas d'autres manifestations que les atteintes vasculaires, en particulier il n'y a pas de dépôts lipidiques extra-vasculaires.

Biologiquement, l'apoprotéine AI est très diminuée. Sa structure et sa composition en acides aminés sont normales.

Génétiquement. cette affection se caractérise par l'absence de site de restriction Pst I au niveau du bras long du chromosome 11, codant pour l'apoprotéine AI. L'absence de ce site de restriction est considérée comme un marqueur de l'affection (fréquence allélique de 42 %) et de la maladie coronarienne (fréquence allélique de 17 % contre 2 % dans une population témoin) [31].

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Déficits familiaux en apoprotéines AI/CIII

[32] NORUM R.A., LAKIER J.B., GOLDSTEIN J.L. et al. Familial deficiency of apolipoproteins AI and CIII and precocious coronary artery disease. New Engl. J; Med, 1982 ; 306 : 1513-1519.

[33] SCHAEFER E.J., ORDOVAS J.M., LAW S., GHISELLI G. et al. Familial apolipoprotein AI and CIII deficiency, variant II. J. Lipid res., 1985 ; 26 : 1089-1101.

Très rares, ce sont les plus athérogènes des déficits en HDL Conséquence d'une insuffisance de production en apoprotéines AI, il en existe deux variantes [32, 33].

La variante I, décrite par Norum en 1982, associe des xanthomes apparaissant dans l'enfance, un xanthélasma bilatéral et une opacification cornéenne diffuse et modérée.
Biologiquement, le cholestérol HDL est effondré alors que le cholestérol LDL et les triglycérides sont normaux. Les concentrations plasmatiques d'apo AI et d'apo CIII sont effondrées. L'apo AII circulante est diminuée de 50 %, de même que l'apo E. L'apo B est normale. L'activité LCAT est diminuée de moitié. L'étude des fractions de HDL montre l'absence de HDL3. La transmission se fait probablement sur un mode autosomique récessif, les hétérozygotes ayant des taux de C.HDL et d'apo AI diminués de moitié.
Il existe dans cette affection un réarrangement du DNA (inversion) affectant les gènes codant pour la synthèse de l'apo AI et l'apo CIII.

La variété II se distingue de la précédente par l'absence de xanthomes, une concentration en apo AII basse (10 % des valeurs normales), l'absence d'anomalie au niveau des gènes codant pour l'apo AI et l'apo CIII, une transmission plutôt automique dominante.

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La maladie de Tangier ou déficit familial en HDL

[34] PIETRINI V., RIZZUTO N., VERGANI C. et al. Neuropathy in Tangier disease : a clinicopathologic study and a review of the literature. Acta Neurol. Scand., 1985 ; 72 : 496-505.

[35] SCHAEFER E.J., ZECH L.A., SCHWARTZ D.E., BREWER H.B. Coronary heart disease prevalence and other clinical features in familial high-density lipoprotein deficiency (Tangier disease). Ann. Int. Med., 1980 ; 93 : 261-266.

[36] SCHAEFER E.J., HEATON W.H., WETZEL M.G., BREWER H.S. Plasma apolipoprotein AI absence with a marked reduction of high density lipoproteins and premature coronary artery disease. Arteriosclerosis, 1982 ; 2 : 16-26.

Thésaurismose rare, elle est caractérisée par un déficit sévère et une accumulation de cholestérol ester dans de nombreux tissus (amygdales, rate, thymus, plus rarement ganglions), une atteinte neurologique (neuropathies périphériques), une infiltration cornéenne [34].

Classiquement considérée comme non athérogène, la maladie de Tangier s'accompagne en fait d'une prévalence d'atteinte coronarienne plus fréquente que dans la population générale, mais plus faible que celle observée dans les autres hypoalphalipoprotéinémies [35, 36].

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Déficit familial en lécithine cholestérol acyl transférase (LCAT)

[37] NORUM K.R., GLOMSET J.A., GJONE E. Familial lecithin:cholesterol acyl transferase deficiency. in : The metabolic basis of inherited disease. Stanbury J.B., Wyngaarden J.M., Fredrickson D.S. (eds). McGraw-Hill Book Company, ed., New York, 1985, pp. 531-544.

Egalement rare, elle a été décrite par Norum en 1967 [37].

Il existe dans cette affection des opacités cornéennes précoces, dès la puberté, une anémie de type hémolytique, une protéinurie avec possibilité d'insuffisance rénale tardive, et une athérosclérose prématurée avec présence de calcifications de l'aorte abdominale avant l'âge de 40 ans.

Biologiquement, on observe une augmentation du cholestérol total et des triglycérides, une diminution du HDL cholestérol avec des HDL anormales, de forme discoïde, proche des HDL natives. Le rapport cholestérol ester/cholestérol libre est effondré et l'activité LCAT est nulle.

L'affection est transmise sur le mode autosomique récessif. Les bétérozygotes sont asymptomatiques mais ont une activité LCAT diminuée de moitié.

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ÉLÉVATION DE LA LIPOPROTÉINE (a) [Lp(a)]

[38] MAHER (V.M.G), BROWN (G.) Lipoprotein(a) and coronary heart disease. Curr. Opin. Lipid., 6, 1995. pp. 229-235.

Un lien étroit entre cardiopathie ischémique (CI) et taux sériques élevés de Lp(a) se dégage des études épidémiologiques rétrospectives réalisées depuis environ vingt ans [38].

Les études angiographiques sont les plus démonstratives : les sténoses coronariennes de plus de 50 % sont associées à des taux de Lp(a) supérieurs à 30 mg/dl, les lésions peu sévères, à des taux inférieurs à I à 5 mg/dl, et ceci quelle que soit l'importance de la cholestérolémie.

Mais deux grandes études prospectives (Helsinski Heart Study et Physician's Health Study) n'ont pas permis de confirmer cette association.

Plus récemment, l'étude de Framingham et l'étude de Stockholm ont au contraire retrouvé une relation positive. La Lp(a) a été fortement impliquée dans la survenue de resténose des pontages veineux coronariens : pour un taux moyen de Lp(a) de 30 mg/dl, 92 % des 167 patients étudiés par Hoff présentaient une resténose de leur pontage, indépendamment de tout autre facteur de risque associé.

Plusieurs auteurs ont montré que cette corrélation est la plus forte pour les hommes les plus jeunes, qu'elle est indépendante des autres facteurs de risque de l'athérosclérose, non lipidiques (HTA, diabète, tabagisme) et lipidiques pour certains (Tg, VLDL), qu'elle est étroitement assujettie aux taux sériques de LDL cholestérol.

Une analyse de l'ensemble des études fait ressortir que la Lp(a) est un facteur de risque cardiovasculaire, uniquement lorsque le LDL.C est également augmenté.

La Lp(a) est aussi un facteur de risque d'athérosclérose carotidienne et cérébrale. La relation Lp(a)-CI paraît de nature causale, la Lp(a) n'étant que très peu influencée par les facteurs d'environnement.

Le pouvoir athérogène de la Lp(a) paraît donc considérable. La mise en évidence de Lp(a) au sein même des plaques d'athérome ne fait que renforcer cette impression. Cependant, d'autres études prospectives sont indispensables pour clarifier le rfile athérogène de la Lp(a). On sait en effet que les sujets de race noire porteurs de taux élevés de Lp(a) sont moins exposés que les blancs aux CI.

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